RUOLO DEL MICROBIOTA INTESTINALE NELLA PROGRESSIONE DELLA STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA
La salute del fegato è essenziale per il mantenimento della salute dell'intero organismo, pertanto, deve essere preservata il più possibile. In assenza di danni da alcol o da virus o da autoimmunità, molti disordini metabolici quali sovrappeso/obesità, insulino-resistenza/diabete di tipo 2, ipertensione e dislipidemie, possono essere associati allo sviluppo della Steatosi Epatica Non Alcolica o NAFLD.
Anche un eccessivo consumo di bevande zuccherate analcoliche (contenenti fruttosio) aumenta il rischio di sviluppare NAFLD.
La steatosi epatica, indicata nel linguaggio comune come fegato grasso, è caratterizzata da un’infiltrazione lipidica del fegato che colpisce circa il 15% dei bambini e il 25% degli adulti, con una prevalenza raddoppiata nei pazienti obesi e diabetici.
La NAFLD se non trattata bene può evolvere in una forma clinicamente aggressiva detta steatoepatite non alcolica (NASH), caratterizzata da infiammazione e progressiva degenerazione tissutale, che potrebbe portare allo sviluppo di alterazioni del parenchima epatico e all’insorgenza della cirrosi (circa 1/3 dei casi di NAFLD tendono a diventare NASH e il 15% di questi può degenerare in cirrosi); d'altra parte la NAFLD è di per sé un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari e diabetiche, e dati preliminari suggeriscono che potrebbe anche essere associata a una maggiore incidenza di patologie oncologiche epatiche ed extra-epatiche, mentre la cirrosi associata alla NASH può compromettere seriamente la funzionalità epatica favorendo lo sviluppo di una malattia epatica allo stadio terminale (insufficienza epatica) e del carcinoma epatocellulare (HCC).
Ad oggi non esistono trattamenti farmacologici approvati per la NAFLD, ma per fortuna abbiamo la possibilità di intervenire andando ad ottimizzare gli stili di vita mediante restrizione calorica, riduzione dello stress, aumento dell’attività fisica e miglioramento del sonno in modo da poter ridurre il rischio di complicanze della NAFLD e della NASH.
I pathways molecolari che portano alla patogenesi e alla progressione della NAFLD rimangono ancora scarsamente comprensibili, in ogni caso risulta chiaro che l'infiammazione gioca un ruolo fondamentale nel peggioramento del danno epatico.
Attualmente, i dati sperimentali suggeriscono che le interazioni del sistema immunitario innato con la varie cellule epatiche residenti, aiutano a perpetuare e mantenere risposte infiammatorie avverse nel fegato.
I marcatori sierici dell'infiammazione, inclusa la proteina C-reattiva (CRP), le interleuchine (IL) e altri marcatori di immunità generale sono associati alla diagnosi e alla prognosi della NAFLD.
Il sistema immunitario innato risponde al danno cellulare o all'invasione patogenica attraverso pattern recettoriali di riconoscimento (PRR), che sono espressi per via intracellulare o sulla superficie delle cellule epatiche residenti. Questi PRR sono programmati per rilevare pattern molecolari associati ai danni (DAMP) che vengono rilasciati da cellule danneggiate o pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP), che derivano da metaboliti batterici intestinali. Le cellule epatiche residenti hanno i propri PRR nei recettori toll-like (TLR). Attivare questi TLR è un passo importante nello sviluppo della NAFLD in quanto sono responsabili di indurre la trascrizione genica che facilita le risposte del sistema immunitario. Le cellule di Kupffer, le cellule stellate e gli epatociti esprimono i TLR e riconoscono una vasta gamma di PAMP, che attivano l'attività pro-infiammatoria attivando diverse cellule epatiche.
È largamente riconosciuto che il microbiota intestinale abbia un ruolo multifattoriale, funzionando come un mezzo immunologico, metabolico e protettivo per la salute ottimale dell'ospite. Quando il microbiota intestinale è in disbiosi, la salute dell'ospite è compromessa dal momento che non è più in grado di mantenere il controllo dell'omeostasi locale, aumentando così la permeabilità intestinale. La disbiosi è favorita anche da elevate concentrazioni di fruttosio proveniente dall’alimentazione, il quale partecipa alla cascata degli eventi pro-infiammatori brevemente descritti sopra, e va a sopprimere la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) che sono essenziali per il buon funzionamento della barriera intestinale.
L'interruzione dell'omeostasi epiteliale intestinale porta all'esposizione epatica ad antigeni esogeni ed endogeni che determinano l'influenza epatossica attraverso l'interfaccia dell'asse fegato-intestino.
Il legame anatomico e funzionale tra l'intestino e il fegato fornisce il 70% del flusso ematico epatico attraverso la vena porta. La vena porta è il deflusso venoso diretto dall'intestino, e quindi, quando la barriera mucosale intestinale viene compromessa, espone il tessuto epatico a fattori tossici provenienti dall'intestino. Pertanto, vari metaboliti prodotti da batteri intestinali che raggiungono il fegato, sono stati associati alla manifestazione della NAFLD e NASH.
Studi sperimentali e clinici con probiotici e prebiotici supportano il ruolo del microbiota intestinale nella patogenesi del dismetabolismo e della malattia del fegato e confermano che la modulazione della disbiosi sia un possibile bersaglio terapeutico nella NAFLD.
Ma qual è la differenza tra probiotici e prebiotici?
I probiotici sono integratori alimentari contenenti batteri vivi in grado di influenzare positivamente l’ecosistema intestinale e apportare un beneficio alla salute. Sono disponibili in commercio principalmente come alimenti e integratori alimentari. Come con qualsiasi prodotto correlato alla salute, è importante che i probiotici siano sicuri ed efficaci. L'agenzia incaricata della regolamentazione degli alimenti probiotici e degli integratori alimentari, ossia l'Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA), pubblica periodicamente l'elenco delle colture microbiche sicure.
Effetti benefici sulla salute sono stati segnalati specialmente per le specie Bifidobacterium e Lactobacillus i quali hanno dimostrato di attenuare l'infiammazione del fegato, e talvolta anche di ridurre la fibrosi.
Nei pazienti con NAFLD e cirrosi alcolica, è stata utilizzata una miscela di batteri probiotici tra cui anche Lactobacillus, la quale ha migliorato i livelli plasmatici dei marcatori di perossidazione lipidica, mentre Lactobacillusspp., Streptococcusthermophilus e Bifidobacteriumbifidum hanno diminuito i valori degli enzimi epatici e il contenuto di grassi nel fegato. Inoltre, in uno studio randomizzato controllato di recente pubblicazione, è stato trovato che l'integrazione di 4 mesi con la stessa miscela di batteri probiotici nei bambini obesi, ha migliorato significativamente la steatosi epatica, come determinato dall'ecografia. Molti sono gli studi che hanno dimostrato come Bifidobacteriumlongum (B.L) e Lactobacillusacidophilus (L.A) sono tra l’altro efficaci nella riduzione delle citochine infiammatorie.
Per quanto riguarda i prebiotici, quest’ultimi sono invece integratori alimentari fermentabili ma non digeribili capaci di stimolare selettivamente la crescita e/o l’attività dei batteri probiotici. L'inulina è una fibra solubile che ha effetti prebiotici. In molti studi è stata dimostrata la capacità dell’inulina di stimolare la crescita e l’attività dei batteri probiotici oltre a promuovere la funzione epatica e intestinale. Infine, abbiamo anche i cosiddetti sinbiotici, ovvero integratori contenenti una miscela di probiotici e prebiotici.
Poiché i probiotici e i prebiotici hanno effetti positivi sull'obesità, sull'infiammazione sistemica, sulla NAFLD e sulla regolazione del metabolismo lipidico, essi possono essere considerati una strategia ideale per il trattamento e la prevenzione dell'obesità e della NAFLD.
Qualche mese fa è stato pubblicato uno studio eseguito su 75 pazienti con NAFLD il quale ha potuto dimostrare come il consumo di pro- e / o prebiotici sia in grado di ridurre significativamente il peso corporeo, l'indice di massa corporea, le circonferenze della vita, il TNF-a e aumentare i livelli sierici di attività antiossidante totale nei pazienti con NAFLD.
E’ stato visto che la supplementazione probiotica e/o prebiotica può essere efficace per il miglioramento di alcuni indici antropometrici, infiammatori e ossidativi in pazienti con NAFLD. Mentre la co-somministrazione di pro- e prebiotico è più efficace nel miglioramento dei parametri della proteina C reattiva.
In conclusione, possiamo dire che, prove crescenti sono abbastanza concordanti nel dimostrare gli effetti benefici della terapia probiotica e/o prebiotica nella NAFLD, pertanto questo ci consente già di “testarli” nei pazienti con NAFLD in attesa di ulteriori chiarimenti sulle misure terapeutiche raccomandate.